แม้ว่าจะมีการศึกษาหลายร้อยครั้งเกี่ยวกับการออกกำลังกายและระบบภูมิคุ้มกันแต่ก็ไม่มีหลักฐานโดยตรงเพียงเล็กน้อยที่เชื่อมโยงกับความเจ็บป่วย หลักฐาน ทางระบาดวิทยาบ่งชี้ว่าการออกกำลังกายระดับปานกลางมีผลดีต่อระบบภูมิคุ้มกัน ของมนุษย์ ; เอฟเฟ็กต์ที่สร้างแบบจำลองใน เส้น โค้งJ การออกกำลังกายระดับปานกลางมีความสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน (URTI) ลดลง 29% แต่จากการศึกษาของนักวิ่งมาราธอนพบว่า ออกกำลังกาย ที่มีความเข้มข้นสูงเป็นเวลานานมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงในการติดเชื้อที่เพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม การศึกษาอื่นไม่พบผล การทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันบกพร่องหลังจากออกกำลังกายอย่างหนักเป็นเวลานาน และการศึกษาบางชิ้นพบว่านักกีฬามีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อ การศึกษาพบว่าความเครียดอย่างหนักเป็นเวลานาน เช่น การฝึกวิ่งมาราธอน สามารถกดระบบภูมิคุ้มกันโดยการลดความเข้มข้นของลิมโฟไซต์ ระบบภูมิคุ้มกันของนักกีฬาและผู้ที่ไม่ได้เป็นนักกีฬาโดยทั่วไปจะคล้ายคลึงกัน นักกีฬาอาจมี จำนวน เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ เพิ่มขึ้นเล็กน้อย และการกระทำที่สลายตัวของเซลล์ แต่สิ่งเหล่านี้ไม่น่าจะมีนัยสำคัญทางคลินิก  การเสริมวิตามินซีมีความสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนในนักวิ่งมาราธอนที่ลดลงไบโอมาร์คเกอร์ของการอักเสบเช่นโปรตีน C-reactiveซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคเรื้อรัง จะลดลงในคนที่ออกกำลังกายเมื่อเทียบกับคนที่อยู่ประจำ และผลในเชิงบวกของการออกกำลังกายอาจเกิดจากฤทธิ์ต้านการอักเสบ ในบุคคลที่เป็นโรคหัวใจ การออกกำลังกายจะลดระดับไฟบริโนเจนและโปรตีน C-reactive ในเลือด ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจที่สำคัญภาวะซึมเศร้าในระบบภูมิคุ้มกันหลังการออกกำลังกายเฉียบพลันอาจเป็นหนึ่งในกลไกของฤทธิ์ต้านการอักเสบนี้